Τα τελευταία χρόνια, τα νέα ενέσιμα φάρμακα απώλειας βάρους , όπως το Ozempic, το Wegovy και το Mounjaro, έχουν αλλάξει εντελώς τη συζήτηση σχετικά με τη θεραπεία της παχυσαρκίας. Ξαφνικά, η εστίαση έχει μετατοπιστεί από μικρές απώλειες βάρους σε σημαντικές μειώσεις βάρους που, σε ορισμένες δοκιμές, κυμαίνονται από 15% έως 25% του σωματικού βάρους.
Ωστόσο, όταν αυτές οι θεραπείες ξεπερνούν το ελεγχόμενο περιβάλλον των κλινικών δοκιμών και χρησιμοποιούνται στην ενδοκρινολογία ή σε περιβάλλοντα πρωτοβάθμιας περίθαλψης, η πραγματικότητα είναι πολύ πιο άνιση : κάποιοι άνθρωποι χάνουν σημαντικό βάρος, άλλοι μόλις που παρατηρούν αλλαγές και κάποιοι αναγκάζονται ακόμη και να σταματήσουν τη χρήση τους λόγω παρενεργειών. Το μεγάλο ερώτημα τόσο για τους ασθενείς όσο και για τους επαγγελματίες είναι γιατί αυτά τα φάρμακα δεν λειτουργούν εξίσου καλά για όλους.
Τι είναι τα φάρμακα τύπου Ozempic και πώς λειτουργούν;
Φάρμακα όπως το Ozempic και το Wegovy (σεμαγλουτίδη) ή το Mounjaro και το Zepbound (τιρζεπατίδη) ανήκουν στην ομάδα των αγωνιστών του υποδοχέα GLP-1 , που μερικές φορές συνδυάζονται με αγωνιστή του υποδοχέα GIP στην περίπτωση της τιρζεπατίδης. Είναι μόρια σχεδιασμένα να μιμούνται τις εντερικές ορμόνες που απελευθερώνει το σώμα μας όταν τρώμε.
Αυτές οι ορμόνες, όπως η GLP-1 και η GIP, διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης , επιβραδύνουν την γαστρική κένωση και δρουν στον εγκέφαλο αυξάνοντας το αίσθημα κορεσμού. Ως αποτέλεσμα, ο ασθενής τρώει λιγότερο, διατηρεί καλύτερο έλεγχο της όρεξης και, με την πάροδο του χρόνου, χάνει σημαντικό βάρος εάν η θεραπεία συνεχιστεί. Διερευνώνται τώρα εναλλακτικές λύσεις για χορήγηση από το στόμα, όπως μια εναλλακτική λύση για το Ozempic από το στόμα.
Σε κλινικές μελέτες, άτομα που έλαβαν θεραπεία με σεμαγλουτίδη έχασαν περισσότερο από 10% του βάρους τους , ενώ με την τιρζεπατίδη, η μείωση μπορεί να φτάσει το 20% σε ορισμένες περιπτώσεις. Αυτά τα στοιχεία έχουν οδηγήσει σε συζητήσεις για μια πραγματική επανάσταση στη θεραπεία της παχυσαρκίας, τόσο στην Ισπανία όσο και σε άλλες ευρωπαϊκές χώρες όπου η χρήση της έχει εξαπλωθεί.
Ωστόσο, αυτή η μέση απώλεια βάρους κρύβει ένα πολύ ευρύ φάσμα αντιδράσεων: σε δοκιμές, πολλοί ασθενείς ξεπερνούν τη μείωση του 10%, αλλά περίπου ένας στους δέκα δεν φτάνει ούτε καν σε μείωση του 5% , η οποία θεωρείται κακή ή πρακτικά ανύπαρκτη αντίδραση.
Μια πολύ άνιση απόκριση: από τον «υπερ-ανταποκρινόμενο» στον μη ανταποκρινόμενο
Δεδομένα που συλλέχθηκαν στην κλινική πράξη και σε παρατηρητικές μελέτες δείχνουν ότι η μεταβλητότητα είναι ο κανόνας . Σε μια μεγάλη ανάλυση σχεδόν 28.000 ατόμων που χρησιμοποίησαν αγωνιστές GLP-1, η μέση απώλεια βάρους ήταν περίπου 11-12% μετά από περίπου οκτώ μήνες, αλλά με ακραίες διαφορές μεταξύ των ασθενών.
Μερικοί συμμετέχοντες έχασαν περισσότερο από το ένα τέταρτο του σωματικού τους βάρους , ενώ άλλοι έχασαν μόλις μερικά κιλά ή ακόμα και πήραν βάρος. Οι ίδιοι οι γιατροί έχουν επινοήσει όρους όπως «υπερανταποκριτές» και «υποανταποκριτές» για να περιγράψουν αυτό το χάσμα στα αποτελέσματα.
Κάτι παρόμοιο συμβαίνει και με τις γαστρεντερικές παρενέργειες . Περίπου ένας στους τρεις χρήστες εμφανίζει ναυτία, έμετο, διάρροια ή δυσκοιλιότητα, μερικές φορές με ένταση που τους αναγκάζει να διακόψουν τη φαρμακευτική αγωγή. Άλλοι, ωστόσο, ανέχονται τη θεραπεία χωρίς σημαντικά προβλήματα, πέρα από κάποια περιστασιακή ενόχληση.
Αυτή η κατάσταση παρουσιάζει ένα πρακτικό δίλημμα τόσο για τους ασθενείς όσο και για τις υπηρεσίες υγειονομικής περίθαλψης στην Ευρώπη: πρόκειται για ακριβά φάρμακα που πρέπει να χρησιμοποιούνται μακροπρόθεσμα για τη διατήρηση της απώλειας βάρους και δεν εγγυώνται τα ίδια αποτελέσματα παγκοσμίως. Εξ ου και το ενδιαφέρον για την κατανόηση των παραγόντων που εξηγούν αυτές τις διαφορές.
Ο ρόλος της γενετικής: δύο παραλλαγές που κάνουν όλη τη διαφορά
Ένα από τα ισχυρότερα στοιχεία προέρχεται από μια διεθνή μελέτη με επικεφαλής επιστήμονες της εταιρείας γενετικών εξετάσεων 23andMe, η οποία δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Nature . Η μελέτη ανέλυσε δεδομένα από 27.885 άτομα που υποβάλλονταν σε θεραπεία με φάρμακα με βάση το GLP-1, συνδυάζοντας κλινικές και γενετικές πληροφορίες.
Οι ερευνητές διεξήγαγαν μια μεγάλη μελέτη συσχέτισης σε ολόκληρο το γονιδίωμα (GWAS) και εντόπισαν δύο συγκεκριμένες παραλλαγές που φαίνεται να επηρεάζουν τόσο την ποσότητα απώλειας βάρους όσο και την πιθανότητα εμφάνισης παρενεργειών. Αυτές οι παραλλαγές βρίσκονται στα γονίδια που κωδικοποιούν τους υποδοχείς στους οποίους συνδέονται τα φάρμακα: GLP1R και GIPR.
Στην περίπτωση του γονιδίου του υποδοχέα GLP-1 (GLP1R), εντοπίστηκε μια παραλλαγή (γνωστή ως rs10305420) που σχετίζεται με μια μικρή επιπλέον μείωση του δείκτη μάζας σώματος . Μεταφρασμένη σε κιλά, κάθε αντίγραφο αυτής της παραλλαγής αντιπροσωπεύει περίπου 0,76 κιλά περισσότερη απώλεια βάρους σε σύγκριση με εκείνα που δεν την έχουν, γεγονός που προσθέτει στη συνολική απώλεια βάρους που προκύπτει από τη θεραπεία.
Η δεύτερη παραλλαγή εμφανίζεται στο γονίδιο του υποδοχέα του γαστρικού ανασταλτικού πολυπεπτιδίου (GIPR), έναν άλλο στόχο της τιρζεπατίδης. Αυτή η γενετική αλλοίωση (rs1800437) συσχετίστηκε με υψηλότερο κίνδυνο ναυτίας και εμέτου σε άτομα που έλαβαν θεραπεία με τιρζεπατίδη, αν και δεν συσχετίστηκε σαφώς με διαφορά στην απώλεια βάρους.
Γενετικοί έναντι κλινικών παραγόντων: πόση σημασία έχει στην πραγματικότητα το DNA;
Οι συγγραφείς της μελέτης τονίζουν ότι αυτά τα ευρήματα υποστηρίζουν την ιδέα ότι η γενετική του ίδιου του υποδοχέα φαρμάκου επηρεάζει το αποτέλεσμα, αλλά διευκρινίζουν ότι η επίδραση είναι μέτρια. Με άλλα λόγια, οι εντοπισμένες παραλλαγές εξηγούν μέρος, αλλά σε καμία περίπτωση το σύνολο, της παρατηρούμενης μεταβλητότητας.
Όταν κατασκευάζονται στατιστικά μοντέλα που συνδυάζουν κλινικά δεδομένα (όπως η παρουσία διαβήτη τύπου 2, η ηλικία, ο τύπος φαρμάκου ή η δοσολογία) με γενετικές πληροφορίες, μπορούν να εξηγήσουν περίπου το ένα τέταρτο της διαφοράς στην απώλεια βάρους . Το υπόλοιπο εξαρτάται ακόμη από άλλους παράγοντες που παραμένουν ασαφείς.
Οι ειδικοί που συμβουλεύτηκαν επιστημονικές εταιρείες και εξειδικευμένα μέσα ενημέρωσης επιμένουν ότι, μέχρι σήμερα, η χρησιμότητα αυτών των γενετικών πληροφοριών στην κλινική πράξη στον πραγματικό κόσμο είναι περιορισμένη. Σύμφωνα με ενδοκρινολόγους και ειδικούς στην παχυσαρκία στην Ισπανία, παραμένει πιο αποτελεσματικό να προσαρμόζεται η θεραπεία με βάση τροποποιήσιμες μεταβλητές - δόση, συμμόρφωση, συννοσηρότητες, ηλικία ή φύλο - παρά να βασίζεστε σε εμπορικές γενετικές εξετάσεις.
Επιπλέον, ο ίδιος ο σχεδιασμός της μελέτης έχει περιορισμούς: ορισμένα δεδομένα αναφέρθηκαν από τους ίδιους τους ασθενείς, το δείγμα υπερεκπροσωπούνταν από γυναίκες και άτομα ευρωπαϊκής καταγωγής και πολλοί συγγραφείς εργάζονταν ή είχαν εργαστεί στην 23andMe. Επομένως, θεωρείται απαραίτητο να επικυρωθούν αυτά τα αποτελέσματα σε πιο ποικίλες ομάδες με μεγαλύτερες περιόδους παρακολούθησης πριν από την τακτική ενσωμάτωσή τους στο σύστημα υγειονομικής περίθαλψης.
Ηλικία, φύλο και διαβήτης: οι άλλοι σημαντικοί ρυθμιστές της απόκρισης
Παράλληλα με τη γενετική, η εργασία στο Nature και άλλες αναλύσεις συμφωνούν στην επισήμανση ορισμένων κλινικών προτύπων που επηρεάζουν σαφώς την απόκριση στη σεμαγλουτίδη, την τιρζεπατίδη και άλλους αγωνιστές GLP-1. Ένα από τα πιο συνεπή είναι το βιολογικό φύλο.
Αρκετές μελέτες έχουν παρατηρήσει ότι οι γυναίκες τείνουν να χάνουν περισσότερο βάρος από τους άνδρες με αυτές τις θεραπείες. Σε ορισμένες αναλύσεις, οι γυναίκες μειώνουν τον δείκτη μάζας σώματος κατά περίπου 12% σε σύγκριση με 10% στους άνδρες. Αν και οι αιτίες δεν είναι απολύτως σαφείς, οι διαφορές στη σύνθεση του σώματος και το ορμονικό προφίλ θεωρούνται πιθανές εξηγήσεις.
Η ηλικία παίζει επίσης σημαντικό ρόλο. Καθώς μεγαλώνουμε, ο μεταβολισμός επιβραδύνεται και οι χρόνιες ασθένειες γίνονται πιο συχνές. Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν ότι κάθε επιπλέον δεκαετία ζωής σχετίζεται με μια μικρή μείωση στην απώλεια βάρους που επιτυγχάνεται με αγωνιστές GLP-1.
Η παρουσία διαβήτη τύπου 2 είναι ένας άλλος βασικός παράγοντας. Παραδόξως, όσοι δεν πάσχουν από αυτή την ασθένεια συχνά επιτυγχάνουν μεγαλύτερη απώλεια βάρους από ό,τι τα άτομα με διαβήτη, κάτι που θα μπορούσε να σχετίζεται με προϋπάρχουσες μεταβολικές αλλοιώσεις και αντίσταση στην ινσουλίνη. Αντίθετα, σε διαβητικούς ασθενείς, το όφελος μπορεί να παρατηρηθεί περισσότερο στον έλεγχο της γλυκόζης παρά στη συνολική απώλεια βάρους.
Στην καθημερινή πρακτική στην Ισπανία, οι ειδικοί λαμβάνουν επίσης υπόψη και άλλα στοιχεία, όπως η ύπαρξη λιπώδους ήπατος, το προηγούμενο ιστορικό παχυσαρκίας και το περιβάλλον του ασθενούς, όταν αξιολογούν τι να περιμένουν από αυτές τις θεραπείες και πώς να τις συνοδεύσουν με αλλαγές στη διατροφή και τον τρόπο ζωής.
Παχυσαρκία, περιβάλλον και συμπεριφορά: δεν είναι όλα στα γονίδια
Αν και η γενετική βρίσκεται στα πρωτοσέλιδα, μεγάλο μέρος της επιστημονικής κοινότητας επιμένει ότι η παχυσαρκία είναι μια σύνθετη ασθένεια στην οποία το περιβάλλον, οι συνήθειες και οι κοινωνικοί παράγοντες εξακολουθούν να παίζουν θεμελιώδη ρόλο. Με άλλα λόγια, τα γονίδια προδιαθέτουν, αλλά το περιβάλλον πυροδοτεί την πάθηση.
Μια πιο πρόσφατη μελέτη, που επικεντρώθηκε σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 που έλαβαν θεραπεία με αγωνιστές GLP-1 όπως η λιραγλουτίδη, η ντουλαγλουτίδη ή η σεμαγλουτίδη, ανέλυσε πώς διαφορετικά πρότυπα διατροφικής συμπεριφοράς θα μπορούσαν να επηρεάσουν την ανταπόκριση στη θεραπεία. Ενενήντα δύο ασθενείς παρακολουθήθηκαν για ένα έτος και οι ερευνητές αξιολόγησαν εάν έτρωγαν περισσότερο λόγω εξωτερικών ερεθισμάτων, συναισθημάτων ή εάν κατέφυγαν σε συνειδητό περιορισμό τροφίμων.
Μετά από 12 μήνες, η θεραπεία βελτίωσε τον έλεγχο του σακχάρου στο αίμα, μείωσε το βάρος και το ποσοστό σωματικού λίπους σε όλη την ομάδα. Αλλά το πιο εντυπωσιακό αποτέλεσμα ήταν ότι όσοι έτρωγαν περισσότερο με βάση εξωτερικά ερεθίσματα (μυρωδιές, ελκυστική εμφάνιση των τροφών κ.λπ.) έχασαν το μεγαλύτερο βάρος και πέτυχαν τον καλύτερο γλυκαιμικό έλεγχο.
Αντίθετα, όσοι έτρωγαν συχνά λόγω συναισθημάτων όπως το άγχος ή η θλίψη δεν εμφάνισαν τόσο σαφείς βελτιώσεις ούτε στον έλεγχο του βάρους ούτε στον μακροπρόθεσμο έλεγχο της γλυκόζης. Η τάση προς περιορισμό των τροφίμων, εν τω μεταξύ, είχε μικρή διατηρήσιμη επίδραση στα κλινικά αποτελέσματα.
Αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν την ιδέα ότι, ακόμη και με φάρμακα τόσο ισχυρά όσο η σεμαγλουτίδη ή η τιρζεπατίδη, το πλαίσιο ζωής και οι συνήθειες παραμένουν κρίσιμες. Αυτό που τρώμε, πώς τρώμε και γιατί τρώμε, καθώς και η υποστήριξη που λαμβάνει ο ασθενής για να αλλάξει τη σχέση του με το φαγητό και το σώμα του, όλα παίζουν ρόλο.
Προς την ιατρική ακριβείας στην παχυσαρκία, αλλά με προσοχή
Ο πλούτος των διαθέσιμων μελετών, τόσο γενετικών, κλινικών όσο και συμπεριφορικών, τροφοδοτεί τη συζήτηση σχετικά με την άφιξη της ακριβούς ιατρικής για την παχυσαρκία . Η ιδέα θα ήταν να συνδυαστούν δεδομένα από το DNA, το ιατρικό ιστορικό, τον τρόπο ζωής και τις προτιμήσεις των ασθενών για να επιλεγεί το καταλληλότερο φάρμακο και θεραπευτικό σχήμα εξαρχής, συμπεριλαμβανομένου του χαπιού Wegovy.
Θεωρητικά, αυτή η προσέγγιση θα μείωνε την τρέχουσα διαδικασία δοκιμής και λάθους : εμποδίζοντας ένα άτομο να περάσει μήνες με ένα φάρμακο που έχει μικρή επίδραση ή προκαλεί έντονες παρενέργειες, βελτιστοποιώντας τους πόρους στα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης όπως το ισπανικό και προσφέροντας πιο ρεαλιστικές προσδοκίες από την έναρξη της θεραπείας.
Ωστόσο, ειδικοί που συμβουλεύτηκαν οργανισμοί όπως η Ισπανική Εταιρεία για τη Μελέτη της Παχυσαρκίας και άλλες ερευνητικές ομάδες συνιστούν προσοχή. Τονίζουν ότι, με βάση τα τρέχοντα δεδομένα, οι γενετικές εξετάσεις δεν θα πρέπει να αντικαθιστούν την κλινική αξιολόγηση ή να αποτελούν προϋπόθεση για την πρόσβαση σε αυτά τα φάρμακα.
Το μεγαλύτερο μέρος της μεταβλητότητας παραμένει ανεξήγητο και αναμένεται ότι, τα επόμενα χρόνια, θα εντοπιστούν νέες γενετικές παραλλαγές και πρόσθετοι παράγοντες —συμπεριλαμβανομένων επιγενετικών και κοινωνικών πτυχών— που θα βοηθήσουν στην ολοκλήρωση του παζλ. Μέχρι τότε, η πιο λογική προσέγγιση είναι η ενσωμάτωση των βέλτιστων διαθέσιμων στοιχείων με την εμπειρία των επαγγελματιών υγείας και τις ατομικές περιστάσεις κάθε ασθενούς.
Από κάποια οπτική γωνία, αυτά τα φάρμακα έχουν αποδειχθεί ικανά να επιτύχουν ιστορική απώλεια βάρους και να βελτιώσουν σχετιζόμενες παθήσεις όπως ο διαβήτης τύπου 2 και η λιπώδης ηπατική νόσος, αλλά έχουν επίσης καταστήσει σαφές ότι δεν υπάρχει μία και μοναδική, εγγυημένη ανταπόκριση . Το αν ένα άτομο ανταποκρίνεται καλά ή κακώς στο Ozempic, το Wegovy ή το Mounjaro εξαρτάται από έναν συνδυασμό γονιδίων, βιολογίας, ηλικίας, φύλου, προϋπάρχουσων παθήσεων, συνηθειών και περιβάλλοντος, και πιθανώς από παράγοντες που δεν έχουν ακόμη εντοπιστεί. Η κατανόηση αυτού του συνδυασμού θα είναι το κλειδί για την αξιοποίηση του πλήρους δυναμικού τους χωρίς να διογκώνονται οι προσδοκίες ή να υποτιμάται η πολυπλοκότητα της παχυσαρκίας.
